2024年12月、九州大学ファヒミダ ハビブ ナビラなどのチームが『ACS バイオマテリアルサイエンス＆エンジニアリング』で研究を発表した。本研究はインスリン経皮送達の技術的ボトルネックに対して、生体適合性脂質基含有イオン液体を開発した【EDMPC】の脂質（ET）とトランス脂質（TET1）ナノバブル製剤、予備混合による-コーティング技術を最適化し、インスリンの高効率経皮浸透を実現し、糖尿病に非侵襲、長期効果の投与方案を提供した。

要約

インスリン経皮送達は糖尿病管理の潜在的な方案であり、制御可能な徐放を実現し、薬効を延長することができる。しかしインスリンは分子量が大きい（約5800 日）、受動的に皮膚角質層を貫通することが難しく、しかも高用量の投与が必要で、その商業化応用を制限した。本研究は生物適合性脂質基含有イオン液体を開発した【EDMPC】の脂質（ET）とトランス脂質（テット）ナノカプセル製剤。動的光散乱、ζ電位、透過型電子顕微鏡及び共焦点レーザー走査顕微鏡の研究により、ナノバブルの粒径は安定であり、4℃安定した保存が可能3ヶ月以上。フルオレセインイソチオシアネートと標識されたインスリン（FITC-イン）対照溶液及びその他テット製剤と比較して、含有IPMのET和TET1製剤は角質層の分子構造を変えることによって、増強されたFITC-インマウスとブタの皮膚への経皮浸透（p < 0.0001）。体外三次元人工皮膚モデルと体内糖尿病マウスモデルの研究によると、これらのナノバブルは生体適合性が良好で刺激性がない（細胞生存率>80%）。以30 IU/kg糖尿病マウスに経皮投与後、ET和TET1製剤は初期高血糖レベルを低下させた（>150 mg/dL）、それぞれ血糖値を低下させる62%和34%、低血糖状態を維持して15時間であるのに対し、注射群は維持のみ2時間です。そのET和TET1製剤は商業化経皮インスリン貼付剤に応用可能性がある。

実験材料と使用機器

（一）実験材料

1. 化学試薬：ミリスチン酸イソプロピル（IPM)、トウェイン-80（T80）、司盤-20（S20）、1,2-ミリスチルきSNグリセリン-3-リン酸コリン（DMPC）、トリフルオロメタンスルホン酸エチル、3-（4,5-ジメチルき-2-チアゾリル）-2,5-ジフェニル基－2H－臭化テトラゾゾール（MTT）、ヒト組換えインスリン、フルオレセインイソチオシアネート異性体1（FITC-I）、99.5%エタノール、リノール酸、PD-10デキストランG-25 Mカラム、デュースホスフェート緩衝液（D-PBS)、トリプシン/エチレンジアミン四酢酸（EDTA)、イソプロパノール（IPA）、アセトニトリル（ACN）。

2. モデルとサンプル：3 D再構築人表皮モデル、HR-1マウス皮膚切片、雌ユカタンミニブタ（YMP）皮膚サンプル、5週齢雄糖尿病マウス。

3. キット：ヒトインスリン酵素結合免疫吸着測定（ELISA）キット。

（二）実験機器

1.特徴測定器：動的光散乱器、クロマトグラフィー、透過電子顕微鏡、共焦点レーザー走査顕微鏡。

2.浸透と分析機器：改良型フランツかくさんち、多機能酵素スケール、分光計（パーキンエルマー）、ASCHきかそうさ経皮水分流失測定器。

じっけんてじゅん

1.ナノカプセル気泡調製と製剤特性評価

2.体外皮膚浸透試験：採用改良型フランツかくさんち豚の皮膚角質層に製剤を適用し、32.5℃インキュベーション24時間、酵素スケールによる受容液中の測定FITC-イン含有量スライスを凍結した後、共焦点顕微鏡を用いて皮膚浸透深さを観察した。

改良型フランツかくさんち

3.角質層構造分析：製剤処理後の皮膚は角質層を分離し、分光計を通じて脂質とケラチンの特徴的なピーク変位を測定し、分子構造変化を分析する。

4.体外外刺激性試験：体外で3次元人工皮膚モデルを採用し、MTT法により細胞生存率を測定する、糖尿病マウスの皮膚に体内投与し、ASCHきかそうさ経皮水分流失測定器検出24時間と48時間の皮膚バリア機能。

ASCH VAPOSCAN の経皮水分流失測定器

5.体内薬効と薬物動態：ET和TET1製剤（30 IU/kg）経皮的に糖尿病マウスに応用し、モニタリング24時間血糖値の変化、異なる時点で血液サンプルを採取し、ELISAキットは血漿インスリン濃度を測定し、薬物動態学的パラメータを分析した。

実験的結論

1.調製に成功しましたET和TET1ナノカプセル製剤、ET粒径約160 nm（PDI <0.3），TET1粒径約400nm（PDI <0.15）、いずれも良好な物理的安定性を有し、4℃保存3ヶ月間凝集、相分離、薬物沈殿がなかった。

2.製剤は生体適合性に優れ、体外細胞生存率>90%、体内の経皮水分流失に顕著な変化はなく、皮膚バリア機能は48時間以内に回復し、刺激性はない。

3.体外皮膚浸透実験により、ET和TET1製剤は角質層脂質流動性とケラチン構造を変えることにより、インスリン透過率を顕著に向上させることができる、体内実験では、ET製剤は糖尿病マウスの血糖値を低下させる62%，TET1製剤低下34%、両者とも低血糖状態を維持することができる15時間、注射群（2時間）の7倍になる。

4.この製剤は侵入性操作を必要とせず、注射による疼痛、感染リスクとインスリンピークの高すぎる問題を回避し、インスリン及びその他のペプチド類薬物の経皮送達に新しい策略を提供し、重要な商業化応用潜在力を有する。