子宮内膜癌の術後補助治療

子宮内膜癌は子宮頸癌に次いで2番目によく見られる婦人科悪性腫瘍であり、婦人科悪性腫瘍の約20%〜30%を占めている。2015年の国家癌センターの統計によると、我が国の子宮内膜癌の発病率は63.4/10万で、死亡率は21.8/10万である。手術は子宮内膜癌の必要な治療であるが、手術後も一部の患者は腫瘍が再発し、持続的に存在するリスクがあるため、放射線治療、化学療法、ホルモンなどの総合的な治療を補助する必要がある。現在、子宮内膜癌術後再発のハイリスク群と予後に影響する要素について、異なるガイドラインの範囲定義と臨床処理は異なる。本文はよくある問題とガイドラインの内容の整理を通じて、子宮内膜癌の術後補助治療戦略をまとめ、私たちの臨床活動に役立つことを望んでいる。

問題1：子宮内膜癌のリスク階層化

現在、子宮内膜癌の再発または持続リスクに基づいて、異なる臨床試験またはガイドラインはそれぞれのリスク要因と対応するリスク階層、例えばPORTEC試験、GOG試験、SEPAL、ESMOリスク階層などを形成している。その中で、2015年欧州腫瘍年次総会ESMOが提案したリスク階層の臨床応用はより広く、リンパ脈管浸潤LVSIはこのリスク階層の重要なリスク要素であり、具体的な階層は以下の通りである：

問題2：子宮内膜癌治療における術後補助放射線治療の地位

放射線治療は子宮内膜癌治療の主要な手段の一つであり、外照射放射線治療と腔内放射線治療に分けることができる。 1.外照射放射線治療（EBRT）：主に腫瘍の蔓延と転移領域の治療に対して、照射範囲は大体病巣、腸骨総下段、腸骨外区、腸骨内区、宮側区、膣上段、仙前区（子宮頸侵犯時）を含む。延伸野照射は腸骨総和腹能動側リンパ節領域を含むべきであり、上界は少なくとも腎臓血管レベルに達するべきである。三次元適応型または強度調整放射線治療は現在主に推薦されている体外照射技術であり、特に強度調整技術は、関連する急性と慢性毒性反応の発生率が低いため、現在広く臨床に応用されている。典型的な照射量は45−50.4 Gyで、毎回1.8−2.0 Gy、治療コースは5−6週間である。治療は通常、傷口が十分に癒合するように術後4週間で開始される。 2.腔内放射線治療（VBT）：主に膣の残端と一部の膣上段の照射に用いられ、一般的に3-5回に分けて完成し、1週間に2-3回、膣卵円形或いは膣柱形施源器を使用することができる。NCCNガイドラインの推奨用量：腔内近距離治療を単独で使用する場合、7 Gy×3回または6 Gy×5回、腔内近距離治療と体外照射を併用する場合、4〜6 Gy×（2〜3）回。近年、内照射は次第に三次元、個体化治療時代に入り、映像誘導三次元近距離治療技術は子宮内膜癌の治療においても次第に増加している。

問題3：子宮内膜癌治療における術後補助化学療法の地位

子宮内膜癌手術後の補助治療は現在も放射線治療を主としており、放射線治療は局所再発の制御に有益であるが、遠方の再発リスクがある場合は、全身化学療法治療を考慮する必要がある。化学療法は主に末期（III〜IV期）或いは再発患者及びII型内膜癌の患者に応用される。

問題4：低危険型子宮内膜癌の術後補助治療

低危険型子宮内膜癌患者の術後の主なリスクは局所再発（例えば膣ドームで再発）であるが、このリスクは≦5%である。この部分の患者は放射線治療を受けるリスクが利益より大きいため、術後補助治療を推奨しない。

問題5：中危子宮内膜癌の術後補助治療

これらの患者は一般的に膣近距離放射線治療により膣再発率を低下させることができる。しかし、このような患者の術後全体の予後は良好であり、術後補助放射線治療は総生存率を高めるものではない。したがって、補助治療を選択できないことも受け入れられ、特に年齢＜60歳の患者である。GOG 99試験により、術後補助骨盤内放射線治療群の再発率、遠方再発率、死亡率は術後観察群と比べて有意差がなかったが、中度から重度の毒性反応の患者の割合は顕著に上昇し、血液系毒性（14%vs 5%）、胃腸道毒性（64%vs 5%）、皮膚毒性（15%vs 9%）を含む。また、放射線治療を受けた6例の患者に深刻な消化管閉塞が出現したが、観察グループには1例の患者しか現れなかった。

問題6：中ハイリスク子宮内膜癌の術後補助治療

中・高リスク型子宮内膜癌患者に対して、その再発リスクは5%（補助放射線治療を加える）から30%（手術後に補助治療をしない）である。しかし、放射線治療の有無にかかわらず、患者の生存率は80%以上と予想されている。研究によると、補助放射線治療はOSを改善することはできないようだが、骨盤腔の再発を減らすことができる。手術中にリンパ節系清掃を行っていない患者は、LVSIが陽性であることが明らかになれば、分割を完了するために再手術する必要はなく、骨盤外照射を推奨する。PORTEC-2の研究結論に基づいて、膣近距離放射線治療は非常に良い膣制御率を有し、副作用は軽微で、しかも生活品質は明らかに骨盤腔外照射より良い。そのため、全面的な分割手術を完了した中高リスク患者に対して、膣近距離放射線治療はすでに骨盤外照射に代わって標準的な補助治療となっている。現在、化学療法及び免疫治療に明確な利益があることは示されていない。

問題7：ハイリスク型子宮内膜癌の術後補助治療

ハイリスク患者には高い遠隔転移率と腫瘍関連死亡率があるため、骨盤外照射は依然として標準的な治療である。近年、この部分の患者の術後補助治療決定はずっと研究の焦点である。ハイリスク型子宮内膜癌の術後は補助放射線治療、化学療法か放射線治療の連合化学療法か、放射線治療は外照射か膣近距離放射線治療か、化学療法案と治療コース数を採用しているが、いずれも統一的な答えはない。PORTEC-3の研究によると、放射線治療の逐次化学療法は腫瘍制御の面で骨盤外照射より明らかな優位性があり、特にIII期と漿液性子宮内膜癌患者の利益がより良い。GOG-258試験はまた、子宮内膜癌の放射線治療を用いた逐次化学療法の生存状況は単純化学療法と同等であるが、局所及び骨盤腹腔リンパ再発率は低いことを示した。放射線治療と化学療法の組み合わせにはサンドイッチ療法（化学療法3コース→放射線治療→化学療法3コース）と逐次療法（PORTEC-3試験における同期放射線治療→TC×4コースなど）があり、現在どちらが優れているか、どちらが劣っているかは定説ではない。ESMOはハイリスク型子宮内膜癌の異なる状況に応じて提案を行った：1.I期子宮内膜様腺癌、G3，筋層浸潤＞50%であり、LVSI陽/陰性（1）リンパ節切除を行ったにもかかわらず、陰性：骨盤腔外放射（I級証拠）/膣近距離放射（III級証拠）を行ったことを考慮し、化学療法を加えたかどうかは研究する必要がある。（2）リンパ節切除を行わない：骨盤腔外照射は局所再発を減少し、連続化学療法はPFSと癌関連生存期間を延長し、骨盤腔外照射+化学療法（3-4周期のカルボニル+パクリタキセル）を推薦する。2.II期子宮内膜様（1）単純子宮切除、リンパ節清掃、そして陰性：G 1-G 2、LVSI陰性推奨膣近距離放射線治療、G 3またはLVSI陽性、骨盤外放射/膣近距離放射線治療。（2）単純子宮切除、リンパ節切除を行っていない：補助骨盤腔外照射を推薦し、膣近距離放射線治療を考慮することができる、G 3またはLVSI陽性で、補助化学療法を考慮した。（3）2019年NCCNガイドライン：広範な全子宮切除術後の縁切り陰性であれば、観察または膣近距離放射線治療を選択することができる。3.III期子宮内膜様（1）骨盤外放射は骨盤再発率の低下、PFSの延長、生存期間の延長に推奨される。（2）化学療法によるPFSとOSの延長を推薦する。4.II型子宮内膜癌：漿乳/透明、癌肉腫、未分化（1）漿液性と透明細胞癌、全面分割術後：化学療法を考慮し、臨床試験への参加を奨励する、IA、LVSI陰性は膣近距離照射を化学療法の代わりに考慮する、≧IB期骨盤腔外照射+化学療法。（2）癌肉腫と未分化型腫瘍：化学療法の推薦、骨盤腔外照射を考慮し、臨床試験への参加を奨励する。

問題8：子宮内膜癌のその他の予後因子

組織学的タイプと分割に加えて、上述のリスクを階層化した後に他の要素を利用して、補助治療の作用をさらに予測することができる。

これらの要因には、1.患者年齢：米国婦人科腫瘍学グループGOGによると、年齢の増加に伴い、子宮内膜癌の5年間生存率は徐々に低下した。回顧性研究により、中低危険子宮内膜癌患者に対して、年齢は独立予後要素であり、年齢≧60歳予後不良であることが分かった。 2.腹水細胞学陽性：約11%の手術期間別患者の腹水細胞学検査結果が陽性で、末期患者によく見られる。分割払いには影響しないが、腹水細胞学的単項陽性で子宮外転移の予後意義は議論されている。 3.子宮下段の疲労：子宮下段の疲労が存在する場合、患者のリンパ節転移のリスクが高くなることが明らかになった。しかし、子宮下段の疲労が患者の予後の独立した危険因子であるかどうかは、現時点では不明である。 4.腫瘍病巣は広く：病巣の大きさは子宮内膜癌のもう一つの可能性のある重要な予後因子である。臨床I期子宮内膜癌に対する研究により、腫瘍径≦2 cmの者、リンパ節転移率は4%である、直径＞2 cmの者、リンパ節転移率は15%である、腫瘍が子宮腔全体に累積した者は、リンパ節転移率が35%であった。患者の5年間生存率はそれぞれ98%、84%、64%であった。以上の危険要素が存在する場合、子宮内膜癌患者は術後どのように補助治療を補充すべきか、現在も大きな論争が存在し、主診医師が患者の状況と自身の経験に基づいて個性的な意思決定と治療を行う必要がある。