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Nuoze Fluid Technology (Shanghai) Co., Ltd
乾式法と湿式法によるトップダウン研磨による微結晶懸濁液の製造方法の比較研究
日付：2025-09-09読み：3
気流粉砕とマイクロジェットの応用に関する特別テーマ｜乾式法と湿式法によるトップダウン研磨による微結晶懸濁液の製造方法の比較研究
一、紹介
本文は気流粉砕機、マイクロ噴流均質機の応用テーマに属し、全文は15600字で、読むのに約60分かかる。
サマリー
トップダウン粉砕法はその拡張性とボトムアップ法に比べて商業化しやすいため、製薬業界における原料薬（API）の微粉化に広く応用されている。本研究の比較気流粉砕（乾式粉砕）及びマイクロジェット技術（湿式粉砕）粉砕インドメシンとナフトプセンにおける応用。実験設計（DoE）方法を用いて実験方案を確立し、API粒子の平均粒径に影響する重要なパラメータを確定した。研究目標は2種類の技術を通じて同じAPI、添加剤の組み合わせ、濃度と粒度を持つ懸濁液を調製し、そして得られた懸濁液の粒度安定性、固体形態と形態について研究を行った。いずれの技術も粒度が1 ~ 10μmの範囲でAPI安定固体形態の懸濁液の調製に成功した。本研究は粒子を目標粒度まで粉砕する重要なパラメータを確立し、及び微結晶を生産する方案を確立し、そして2つの方法の間の差異を重点的に強調した。
キーワード：
活性薬物成分、気流粉砕、マイクロジェット技術、微結晶懸濁液、安定性、実験設計
二、全体フレーム
この記事の全体的なフレームワークは次のとおりです。
三、はじめに
本研究の目的はシステム比較乾式（気流粉砕）と湿式（マイクロジェット）2つのトップダウン技術による難溶性薬物（インドメシンとナフトプロセン）微粒子懸濁液の製造における総合的な効果。
実験設計（DoE）方法を採用することにより、異なる粉砕メカニズム（乾式法は衝突とせん断力を主とし、湿式法は正孔効果を重畳する）がAPI粒子の重要な品質特性に与える影響を深く検討し、以下を含む：①粒度分布（PSD）の制御精度と安定性、②多結晶転化リスクと固体形態安定性、③粒子形態特徴の変化、④長期保存における物理的安定性の違い。研究結果は製薬工業において製品の目標特性（例えば注射懸濁液の再分散性、経口製剤の溶出度）に基づいて科学的に微粒化技術を選択するために重要なデータ支持を提供し、同時に難溶性薬物の微粒子化に対する標準化技術開発ルートを構築する。
四、基本的な流れ
気流粉砕技術を用いた微結晶懸濁液の製造
粉砕設備
設備：円盤式気流粉砕機を使用し、窒素（Nタンパ）を研磨ガスとする。
ふんさいパラメータ
精密フィーダによりAPI材料の供給速度（MFR、0.5-20 g/min）を制御し、ガス流量（GFR、2.2-9.2 m³/h）を調整することにより研磨圧力を制御する。粒子はノズルによって加速され、研磨チャンバ内で衝突破砕され、最終的に袋フィルタによって収集される。
調製方法
方法：気流粉砕で得られたAPI乾燥粉末を安定剤（10 mg/ml Poloxamer 407と20 mg/ml Tween 20）を含む水溶液に段階的に添加する。
分散プロセス：まず磁気攪拌（1000 rpm、1時間）を用いて予備湿潤と分散を行い、それから高せん断分散均質機（3000 rpm、2分）を用いて強力な分散を行い、存在する可能性のある凝集体を砕き、最終的にAPI濃度が200 mg/mlの均一懸濁液を形成する。
サンプルちょぞう
調製した懸濁液をガラスバイアルに分注し、密封後、後続の安定性研究に使用した。
マイクロジェット技術を用いた微結晶懸濁液の製造
前処理
原料API粉末（インドメシンまたはナフトプセン）を、200 mg/mlのAPI濃度を有する安定剤（10 mg/mlポロキサマー407と20 mg/ml Tween 20）を含む水溶液中に分散させた。
分散過程は気流粉砕法の配液段階と一致している：先に磁力攪拌（1000 rpm、1 h）し、更に高せん断分散（3000 rpm、2 min）して、初期懸濁液が均一に大塊塊塊がないことを確保する。
マイクロジェット均質装置
設備：マイクロジェット均質機高
均質パラメータ
均質圧力：最高圧力30000 psi（約2000 bar）
相互作用チャンバ：最小チャネル直径87μmのZ型チャンバ
温度制御：水/氷浴を用いて材料を冷却し、入口温度（10-20°C）と出口温度（5-15°C）を厳格に制御し、圧力による高熱がAPI安定性に与える影響を除去する
サンプルちょぞう
調製した懸濁液をガラスバイアルに分注し、密封後、後続の安定性研究に使用した。
粒子特性評価
| キャラクタリゼーション技術 | オブジェクトの検出 | コア測定指標/目的 | 重要サンプルの製造方法 | 重要なパラメータ/コメント |
|---|---|---|---|---|
| レーザ回折 | ドライパウダー&懸濁液 | PSD（粒度分布）： -dv 10、dv 50（メジアン粒径）、dv 90 -Span（分布幅） |
懸濁液：直接注入 乾燥粉末：スラリー法（Slurry approach）を用い、Tween 20で湿らせた後、水に分散させる |
APIの屈折率と吸収率の設定 スラリー法は迅速でサンプルを節約するが、湿潤剤中のAPIの溶解度が低いことが要求されている |
| 走査電子顕微鏡（SEM） | ドライパウダー&懸濁液 | 粒子形態、表面構造、直観的寸法観察 | 乾燥粉末：試料杭に直接付着 | 分析前に導電性を高めるためにメッキ層をスプレーする必要がある |
| X線粉末回折（XRPD） | ドライパウダー&懸濁液 | 固体形態/結晶型同定、多結晶型転移なし確認 | 懸濁液：滴下後室温で乾燥して乾燥膜を作製し測定する | スキャン範囲：4-50°（2θ） |
| 示差走査熱量測定（DSC） | かんそうふん | 熱挙動、融点、結晶型純度の判断、アモルファス含有量の検出 | 試料5～10 mgを穴あけアルミニウムるつぼに入れる | スキャンレート：5°C/min 温度範囲：25-299°C（API融点を上書き） ちっそ雰囲気 |
五、結果と討論
きりゅうふんさい
粒度制御の成功：DoE法により、インドメシンとナフトプセンの粒度を目標範囲（1〜10μm）に減少させることに成功した。
実験パラメータ範囲：材料供給速度（MFR）は0.5-20 g/min、ガス流量（GFR）は2.2-9.2 m³/hである。
キープロセスパラメータ：統計分析により、GFR（負相関）とMFR（正相関）は中央値粒子径（dv 50）に顕著な線形影響を与え、両者の相互作用も極めて重要であることが明らかになった。APIの種類自体の影響は統計的に顕著ではない。
エネルギーと粒度の関係：低MFR（0.5 g/min）と高GFR（9.2 m³/h）の組み合わせ（すなわち、高比エネルギー入力）で、最も微細な粒子（例えば、実験1、6、18）を得た。逆に、高MFRおよび低GFR（低比エネルギー）は、実験3、11、14などの研磨不足をもたらす。
形態と固体形態：SEMは研磨後の粒子形態が不規則になることを示したが、DSCとXRPDは原料と比べて高エネルギー入力下でも非晶質化や多結晶型転移が発生していないことを確認し、APIの安定した結晶型を維持することに成功した。
マイクロジェット技術
効率的な粒子サイズの削減：固定最高圧力（30000 psi）下で、5サイクル数（RN＝5）だけで2種類のAPIの懸濁液粒度を目標範囲（1〜10μm）に減少させることができる。
プロセスはシンプルだが制限がある：気流粉砕に複数のパラメータを最適化する必要があるのに比べ、マイクロジェット技術は主にRNを調節することによって粒度を制御し、プロセスはより簡単である。しかし、それは供給材料の粒度に厳しい要求があり、インドメシン原料は先に気流粉砕前処理を受けなければならない。
ソリッドステートフォーム安定化：気流粉砕と同様に、マイクロジェット技術もAPIの多形転移を誘発していない。
安定性の研究
コア発見：安定性の差が顕著
研究によると、生産技術は懸濁液の物理的安定性に影響する重要な要素である。
気流粉砕（JM）懸濁液はすべての試験条件下で優れた物理安定性を示し、粒度（dv 10、dv 50、dv 90）とスパン（Span）の時間による変化は顕著な統計学的意義がなかった。
マイクロジェット（MZ）懸濁液、特にポロxamer 407／Tween 20安定化ナフトプセン懸濁液（MZ−N−PT）を用いて、すべての温度（5°C、25°C、40°C）で顕著な粒度成長（p−value＜0.05）を示した。
重要な結果と観察：
マイクロジェット懸濁液の問題：
MZ-N-PT懸濁液：25°Cと40°Cで、dv 10、dv 50、dv 90はいずれも顕著に増大した、5°Cでは、dv 50とdv 90も顕著に増大した。
MZ−I−PT懸濁液（インドメシン）：25°Cと40°Cでは、dv 10は顕著に増大し、そしてSpan（分布幅）はすべての温度で顕著に広がり、粒度分布が不均一になったことを示した。
安定性改善方案：ナフトプレンマイクロジェット懸濁液の安定剤をPVP K 30（すなわち懸濁液MZ-N-PV）に交換した後、粒度成長現象が消失し、安定剤の選択がマイクロジェット技術にとって極めて重要であることを表明した。
結晶型安定性：すべての懸濁液は28日間の貯蔵期間内に多結晶型転移が発生せず、XRPDはAPIが常に安定した結晶型を維持していることを確認した。
不安定機構の分析：
研究はマイクロジェット懸濁液の不安定性の根本的な原因を検討し、いくつかの可能なメカニズムを提案した：
オストワルド熟成（Ostwald Ripening）：マイクロジェットのより高いエネルギー入力は、MZ−I−PTのdv 10<1μmなどのサブミクロン級粒子を生成する可能性がある。これらの小粒子はより溶解度が高く、大粒子の表面に溶解し再堆積し、平均粒度の増大を招く。補助材料はAPIの溶解度を意外に増加させ、この過程を激化させる可能性がある。
表面欠陥とエネルギー：マイクロジェットの高エネルギー入力は粒子により多くの表面欠陥または無秩序領域を発生させる可能性があり、これらの領域はエネルギーがより高く、より溶解しやすく、熟成に駆動力を提供する。
安定剤脱着：高圧せん断力は粒子表面への安定剤（Poloxamer 407/Tween 20）の効果的な吸着を妨げるか、脱着を引き起こす可能性があり、それにより静電または空間安定作用を低下させ、粒子が凝集し成長しやすくなる。
SEM証拠支持：不安定懸濁液（MZ-N-PT）のSEMイメージングに対して粒子成長と形態不規則（例えば凝集体、表面欠陥）を観察し、上述の機構に直観証拠を提供した。
六、結論
本研究は気流粉砕（乾式法）とマイクロジェット技術（湿式法）を系統的に比較してインドリノキシンとナフトプセン微粒子懸濁液を調製し、両方法はいずれも1〜10μmの調製に成功し、薬物安定結晶型の懸濁液を保持することができるが、その肝心な差異は製品安定性にある：気流粉砕は気体流量と供給速度を精確に制御することによって、得られた懸濁液の物理安定性は著しく優れ、補助材料の互換性はより広い、一方、マイクロジェット技術は粒度制御効率が高いが、その高エネルギー入力は粒子の粗化やオストワルドの熟成を招きやすく、安定性の課題が大きい。したがって、ターゲット製品が長期的に安定している（例えばデポー剤）必要がある場合、気流粉砕はより信頼性の高い選択である。
参考文献
[1]Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N, Padrela L,et al.マイクロ粒子サスペンションの準備のための乾燥と湿ったトップダウンフライシングアプローチの比較研究[J].粉末技術、2023年、428.DOI:10.1016/j.powtec.2023.118829。
吸入粒子の製造全体的なソリューション
マイクロジェット均質処理の全体的なソリューション
