乳酸は細胞培養過程において避けられない代謝副産物であり、乳酸の蓄積は見たくないものである。この代謝副産物の蓄積は細胞成長、蛋白産量、品質などに影響を与えるからである。本文は乳酸が細胞成長に影響する原因、及びどのように乳酸の細胞毒性を下げるかについて簡単に概説した。

CHO細胞培養前期には少量の乳酸蓄積があり、特に細胞代謝が盛んな対数成長期には、一般的に細胞はこれらの乳酸代謝を消費することができる。しかし、一部の細胞株にとってはうまくいかないこともあり、乳酸の蓄積は細胞にとって致命的である。乳酸は主にブドウ糖の不たっぷり酸化、乳酸の蓄積は系pHを低下させ、pHを回復させるために添加されたアルカリ液は系の浸透圧を増加させ、細胞の正常な成長代謝に影響を与えることが多い。アルカリ液を加えてpHを調節しなければ、低pH環境は細胞体内の酵素にとって良いニュースではなく、酵素活性の低下は細胞代謝を制限し、細胞成長に影響を与える。

細胞成長及びタンパク質収量に対する乳酸の影響を解消するために、環境圧力耐性の高い細胞株の構築が考えられ、細胞培養戦略を最適化することもできる。炭素源としてグルコースの代わりに代謝が遅い糖類を用いることは、ガラクトース、フコース、マルトースなどの乳酸の蓄積を低減することができる。

一方、乳酸に一定の蓄積がある場合、グルコース濃度によって細胞の代謝経路を変えることができ、グルコース代謝を乳酸代謝に変えることで乳酸蓄積を減らすことができるが、低糖消費乳酸の戦略がタンパク質品質に与える影響は明確ではない。細胞の遺伝子改造を行うことで、乳酸脱水素酵素（LDH）遺伝子の削除、ピルビン酸カルボキシラーゼ（PYC 2）遺伝子の増幅などの乳酸蓄積を低減することもできる。その中でLDHはピルビン酸の乳酸生成を触媒する重要な酵素であり、PYC 2は乳酸、ピルビン酸、アミノ酸及びグリセリンの転化によるグルコース生成に関与する触媒酵素であり、両者の遺伝子改造は代謝経路で乳酸蓄積を減少させることができる。

上記の方法は乳酸蓄積を低減することができるが、操作性は強くない。銅イオン（Gu 2+）の添加はこれまで乳酸蓄積を低減する最良の方法であり、Gu 2+を除去して乳酸蓄積を抑制する作用があり、多くの研究でGu 2+が細胞の成長に促進作用を持つことが言及されている。
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