1目的：無菌薬品生産における除菌ろ過技術の応用を指導し、規範化し、無菌薬品の安全、有効と品質の安定を保証するため、『薬品生産品質管理規範（2010年改訂）』及び付録に基づき、本ガイドラインを制定する。
2.定義
本マニュアルにおける除菌ろ過とは、無菌医薬品に関する品質要件を達成するために、液体または気体中の微生物を物理的に遮断する方法を用いて除去するプロセスを指す。
3.範囲
このガイドラインには、除菌ろ過システムの設計、選択、検証、使用などが含まれており、無菌医薬品の技術開発から出荷までのライフサイクル全体に適用されます。
4ろ過技術及びシステム設計
4.1ろ過技術の設計
ろ過プロセス設計時には、ろ過すべき媒体の属性及びプロセス目的に応じて、適切なフィルタを選択し、プロセスパラメータを決定しなければならない。
除菌ろ過プロセスは、プロセスの目的に応じて、0.22ミクロン（より小さい孔径または同じろ過効果）の除菌グレードフィルターを選択しなければならない。0.1マイクロメートルの除菌グレードフィルタは、通常、マイコプラズマの除去に用いられる。
無菌薬品生産の全過程に対して微生物制御を行い、微生物汚染を避ける。最終除菌濾過前に、濾過されるべき媒体の微生物汚染レベルは一般的に10 cfu/100 ml以下であった。
フィルタ材質を選択する際には、フィルタ対象媒体との互換性を十分に検討する必要があります。フィルターは製品と反応したり、物質を放出したり、吸着作用を起こしたりして製品の品質に不利な影響を与えてはならない。除菌フィルターは繊維が外れてはならず、アスベストを含むフィルターの使用は厳禁です。
合理的なろ過膜面積は科学的な方法で評価して得なければならない。面積が大きすぎると製品収率が低下し、ろ過コストが上昇する可能性がある、濾過面積が小さすぎると、濾過時間が長くなり、途中で詰まったり、製品が廃棄されたりする可能性があります。
フィルタリングシステム構造の合理性に注意し、衛生上の死角が存在しないようにしなければならない。フィルターの出入り口には一定の限流作用がある。プロセスの必要に応じて、適切な輸出入の大きさを選択しなければならない。
フィルタを選択する際には、実際のプロセス要求に基づいて、フィルタ温度範囲、長フィルタ時間、フィルタ流速、滅菌条件、輸出入差圧範囲またはフィルタ流速範囲などのプロセスパラメータを確定し、これらのパラメータが許容範囲内にあるかどうかを確認しなければならない。
薬品生産企業は除菌フィルターのサプライヤーを選択する際、サプライヤーが提供する検証書類と品質証明書を審査し、選択したフィルターが除菌級フィルターであることを確保しなければならない。薬品生産企業は、文書監査や工場現場監査、品質協定、製品変更制御協定の締結など、除菌フィルターメーカーをサプライヤーとして管理しなければならない。
4.2フィルタリングシステムの設計
除菌ろ過システムを設計する際には、除菌ろ過技術の限界を十分に認識しなければならない。除菌フィルターはウイルスやマイコプラズマを全て濾過することができないため、除菌フィルターの不足を熱処理などで補うことができる。
できるだけろ過除菌のリスクを下げるための措置をとることができ、例えば2匹目の滅菌した除菌フィルターを設置することが好ましく、最終的な除菌フィルターはできるだけ充填点に接近しなければならない。一般に、2つ以上の同じまたは減少した開口を通過する濾過方法を総称してシーケンス濾過と呼ぶ。シーケンス濾過システムでは、最終除菌フィルタの前に除菌グレードフィルタを追加し、2つのフィルタ間の無菌を確保し、濾過前媒体の微生物汚染レベルを制御するのは一般的に10 cfu/100 ml以下であり、この場合は冗長濾過システムと呼ばれる。冗長フィルタシステムでは、充填点に近いフィルタをメインフィルタと呼び、その先端のフィルタを冗長フィルタと呼ぶ。冗長フィルタシステムを使用した後、メインフィルタの完全性テストに合格した場合、冗長フィルタは完全性テストを行う必要はありません。マスターフィルタ整合性テストに失敗した場合は、冗長フィルタは整合性テストに合格する必要があります。もう1つのシーケンスフィルタシステムとは、フィルタリングプロセスにおいて検証を経て除菌効果を達成するために一連（2つ以上）の除菌レベルフィルタを必要とするシステムであり、この一連のフィルタは除菌ユニットとみなされ、使用後には完全性試験にすべて合格しなければならない。
フィルターの位置設計時には、有菌ガスや液体の放出を考慮し、製品のロット、管路長の短さ、設置と滅菌の利便性などに基づいて、フィルター設置の領域と位置を確認しなければならない。
ろ過システムの設計時には、ろ過器完全性試験の利便性及びシステムにもたらす微生物汚染リスクを考慮しなければならない。フィルターを滅菌した後、その下流系に接触するガスと洗浄液は無菌でなければならない。
除菌ろ過システムを設計する際には、システム滅菌の安全性と利便性を十分に考慮しなければならない。オンライン滅菌方式を使用する場合は、システム内の冷気及び凝縮水の排出問題を考慮し、システム温度の低点でも予想されるF 0値に達することを保証しなければならない。オフライン方法を用いて滅菌する場合、転移と設置過程のリスクを十分に考慮しなければならない。例：気流方向、操作者の無菌操作過程、及び無菌コネクタなどの接続方案を考慮することができることに注意しなければならない。
使い捨て濾過システムを採用し、使用前の完全性試験または予備洗浄を行う必要がある場合、設計時には、上流接続管路の耐圧性、下流の無菌性、下流に十分な空間（例えば、除菌級バリアフィルタまたは対応する体積の無菌バッグを設置する）を提供して排気排水を行うことができることを考慮する必要がある。使い捨ての無菌接続装置を使用する場合は、微生物が汚染に入るリスクがないことを証明する書類が必要です。
5.除菌ろ過の検証
5.1除菌ろ過検証の概要
このガイドに記載されている除菌フィルターの検証には、除菌フィルター自体の性能確認とフィルタープロセスの検証の2つの部分が含まれています。除菌フィルターの性能確認とろ過プロセスの検証は、両者が互いに代替することは難しく、独立して行うべきである。
除菌フィルター自体の性能確認は一般的にフィルターメーカーによって行われ、主な確認項目には微生物阻止試験、完全性試験、生物安全試験（毒性試験とエンドトキシン試験）、流速試験、水圧試験、複数回の滅菌試験、抽出可能物試験、粒子状物質放出試験と繊維脱落試験などが含まれる。
ろ過技術検証は具体的なろ過すべき媒体に対して、特定の技術条件を結合して実施する検証過程であり、一般的には細菌遮断試験、化学互換性試験、抽出可能または浸出物試験、安全性評価と吸着評価などの内容を含む。ろ過後、製品を湿潤媒体として整合性試験を行う場合は、関連する製品整合性試験の検証も行う必要があります。除菌ろ過プロセスの検証は、フィルタの使用者または試験検出機構（例えば、フィルタの生産者または第三者試験室）に依頼して行うことができるが、フィルタ使用者は、実際の生産プロセスにおける操作パラメータと許容される極値が検証時に上書きされていることを最終的に保証し、適切な証明書類を持っている必要がある。
異なるフィルターメーカーの検証書類は一般的に相互に代替することはできず、同じメーカーの同じ材質の除菌フィルター検証書類も合理的な声明や書類サポートがない限り、直接交換することはできないことが多い。製造中に同じ材質または異なる材質のフィルタを提供する2つ以上の異なるメーカーがある場合、または同じメーカーの同じ材質（異なる成膜プロセス）のフィルタがある場合、検証は別々に行うべきである。
5.2細菌遮断試験
細菌貯留試験の研究目的は、除菌フィルターの微生物貯留能力を確認するために、実際の生産ろ過プロセスにおける差条件をシミュレーションし、一定量の挑戦微生物を含む製品溶液または製品代替溶液をろ過することである。
欠陥型義単胞菌（直径約0.3〜0.4ミクロン、長さ0.6〜1.0ミクロン、単一、分散した細胞でなければならない）は、除菌ろ過検証における細菌阻止試験の標準的な挑戦微生物である。場合によっては、欠陥型シュードモナスが悪い条件を表すことができない場合があり、他の細菌の採用を検討する必要がある。他の細菌を使用する場合は、細菌が除菌級フィルターの阻止性能に挑戦し、製品や生産過程で発見された微生物を代表することができるように十分に微細であることを保証しなければならない。
除菌ろ過検証にろ過膜を使用するか、ろ過器を使用するかは、検証の目的に依存する。微生物阻止試験の目的がろ過プロセスにおける特定の膜材の細菌阻止効果を検証することである場合、ろ過膜の使用は必要を満たすことができる。微生物阻止試験に用いられる濾過膜は、実際の製造に用いられる濾過膜の材質*と同じでなければならず、複数のロット（通常3ロット）を含むべきである。そのうち少なくとも1つのロットは低発泡点（低規格）ろ過膜でなければならない。微生物チャレンジ試験において悪条件を実施するためには、フィルタ製造業者が提供するフィルタ完全性限界値に非常に近い値のフィルタ膜（例えば、標準完全性限界値の110%以下）を使用することが一般的に必要である。検証に低発泡点ろ過膜を使用していない場合、実際の生産に使用される標準溶液ろ過膜/コア発泡点の値は、検証試験に実際に使用されるろ過膜の小さな発泡点の値より高くなければならない。
微生物阻止試験は、各試験の陽性対照として0.45ミクロン細孔径のろ過膜を選択しなければならない。微生物のサイズに挑戦するには、適切な大きさと濃度に培養されることを証明するために、0.45ミクロンを透過する濾過膜を通すことができる必要がある。3つの異なるロット番号の0.22ミクロン（または0.2ミクロン）試験濾膜と0.45ミクロンの対照濾膜は、いずれも1つの試験システムにおいて平行オンラインで挑戦試験を行う必要がある。
可能な限り挑戦微生物を薬品に直接接種して細菌挑戦を行うべきである。しかし、薬品及び/又はプロセス条件自体が挑戦微生物の生存力に影響を与える可能性があるため、細菌阻止実験を行う前に、挑戦微生物のプロセス条件における薬品中での生存状況を確認し、合理的な細菌挑戦方法、即ち生存度実験（生存性実験）を確定する必要がある。代替溶液を用いて試験を行う場合は、合理的なデータと解釈を提供する必要がある。同じ一族の製品、すなわち同じ成分で異なる濃度を有する製品については、限界濃度に挑戦する方法で検証することができる。濾過温度、濾過時間、濾過バッチ及び圧力差又は流速は細菌阻止試験の結果に影響を与える。
5.3抽出物及び浸出物試験
浸出物は最終原料薬や医薬品に存在し、通常抽出物に含まれるが、分離や検出方法の制限、浸出物の量が極めて小さいため、定量や定性的には困難である。まず悪い条件下の抽出可能なデータを得て、それを薬品の安全性評価に用いるべきである。抽出物は抽出物の大きな可能性を反映しており、抽出物試験を行うかどうかにかかわらず、抽出物の試験と評価は非常に重要である。
抽出可能試験は、モデル溶媒を選択する前に製品（医薬品）処方を全面的に評価しなければならない。試験に用いたモデル溶媒は実際の薬品処方を模擬することができるべきであり、同時にフィルターとの化学互換性の問題はあるべきではない。通常、pH値、極性、イオン強度などの製品と同じまたは類似した理化学的性質を持つべきである。モデル溶媒またはいくつかの溶液を組み合わせた方法を使用している場合は、溶液選択の合理的な根拠を提供する必要があります。
抽出可能試験は静的浸漬または循環流の方法を用いることができ、その影響要素は滅菌方法、洗浄、濾過流体の化学的性質、プロセス時間、プロセス温度、濾過量と濾過膜面積の比などを含む。長濾過時間、高濾過温度、複数回の蒸気滅菌サイクル、ガンマ放射線の回数と用量を使用すると、抽出可能なレベルが増加する可能性がある。抽出可能試験は滅菌後のフィルターを用いて完成しなければならない。試験に用いたフィルターはできるだけ予備洗浄を行わない。
抽出物及び浸出物の検出方法には、定量及び定性の2種類が含まれる。不揮発性残留物（NVR）、紫外スペクトル、反転高効率液体クロマトグラフィー（RP−HPLC）、フーリエ変換赤外スペクトル（FTIR）、ガスクロマトグラフィー−質量分析（GC−MS）、液体クロマトグラフィー−質量分析（LC−MS）、総有機炭素分析（TOC）などが挙げられる。分析方法の信頼性を保証するためには、分析方法の検証または確認が必要です。どのいくつかの分析方法を選択するかは、実際の薬品と生産技術、フィルターメーカーのフィルターに対する十分な研究にかかっている。
抽出物または浸出物の試験を完了した後、フィルタ抽出物または浸出物の種類と含有量に対して、医薬品最終剤形中の濃度、用量の大きさ、投与時間、投与経路などを結合して結果に対して安全性評価を行い、抽出物と浸出物に安全性リスクがあるかどうかを評価しなければならない。
5.4化学適合性試験
化学適合性試験は、特定のプロセス条件下でろ過されるべき媒体がろ過装置に与える化学的影響を評価するために使用される。
化学互換性試験はろ過装置全体をカバーしなければならず、ろ過膜だけではない。試験の設計は濾過すべき媒体の性質、濾過温度と接触時間などを考慮しなければならない。試験過程におけるろ過時間は実際の生産過程の長工程時間に達するか超えなければならず、ろ過温度は生産過程の高温度に達するか超えなければならない。
化学互換性試験の検査項目は一般的に、フィルタが濾過すべき媒体に接触する前後の目視検査、ろ過中の流速変化、濾過膜の重量/厚さの変化、濾過前後の発泡点などの完全性試験値の変化、ろ過膜の引張強度の変化、フィルター電子顕微鏡走査確認など。フィルター膜とフィルター材料の十分な理解に基づいて、上述の多種の検査方法を総合的に選択しなければならない。
5.5吸着試験
濾過されるべき媒体中のいくつかの成分がフィルタに付着するプロセスは、濾過される媒体の組成と濃度に影響を与える可能性がある。フィルター中の吸着性の材料としては、フィルターフィルム、ハウジング、支持性材料が挙げられる。流速、ろ過時間、ろ過すべき媒体濃度、防腐剤濃度、温度、pH値などの要素は吸着効果に影響する可能性がある。
5.6製品完全性試験に基づく
フィルタ使用後の完全性試験の湿潤媒体を明確にしなければならない。使用されている湿潤媒体が薬液である場合は、製品に関する完全性基準の検証を行い、基準の決定をサポートしなければならない。実験室規模で比例縮小した研究は製品完全性試験の一部である。第2部は、検証の一環として、実際のプロセス条件下で製品の発泡点または製品拡散流の傾向を定期的に監視する。
5.7再検証
フィルタリングプロセスの検証が完了したら、再検証が必要かどうかを判断するために、製品の性質とプロセス条件も定期的に評価しなければならない。製品、フィルタ、プロセスパラメータなどの変数のいずれかが変更された場合、再検証が必要かどうかを評価する必要があります。再検証が必要かどうかを決定するために、少なくとも（ただしこれに限定されない）次の内容を評価します。
単位面積あたりの流速は検証済み流速よりも高い
ろ過差圧が検証差圧を超える
フィルタリング時間が検証された時間を超過しました
ろ過面積が変わらない場合はろ過量を高くする
ろ過温度変化
製品レシピ変更
フィルターの滅菌条件又は滅菌方式の変更
フィルタメーカーの変更、フィルタ製造プロセスの変更、またはフィルタの膜材や構造組成の変更
5.8ガスろ過の検証
上述の液体除菌ろ過の検証に加えて、ガスろ過の検証に対して、フィルタ使用者はまずフィルタメーカーの検証書類が実際の生産中の異なる応用をカバーできるかどうかを評価しなければならない。ガスフィルタの使用寿命及び交換頻度を評価する。評価は以下の点から考慮すべきである：フィルター完全性、外観、滅菌回数、動作の温度、使用点など。
5.9使い捨てフィルタシステムの検証
使い捨てフィルタシステムにはフィルタのほかに、通常は他のコンポーネントも含まれています。検証時には、他のコンポーネントがプロセスと製品の安全性と有効性に与える影響を十分に考慮しなければならない。
6.除菌フィルター、システムの使用
6.1使用
フィルタの設置位置は、取り付け、取り外し、検出などの操作を容易にし、使用機能に影響を与えないようにしなければならない。フィルターとフィルターを支持する設備、地面、壁面などの接続は強固で信頼性があるべきである。フィルターの各部品間の接合は緊密で、密封は良好で、生産操作圧力に耐えられ、しかも漏れ、変形がない。フィルター、フィルターを取り付ける前に、その規格、型番、外観が要求に合っていることを確認しなければならない。組み立て中、できるだけ汚染を避けるべきである。フィルターの使用説明に従ってインストールする必要があります。現場に複数の仕様フィルタがある場合は、フィルタ情報を2人目で確認し、記録を確認する必要があります。
フィルターによる粒子やその他の異物の影響を減らすために、設置された除菌フィルターシステムに必要な予備洗浄を行うことができる。サプライヤが提供する方法に合わせて洗浄する必要があります。洗浄方法は検証されなければならない。通常の動作時には、洗浄量は検証された低洗浄量を下回ってはならない。洗浄後は適切な方法で洗浄液を排除しなければならない。
除菌ろ過システムはリスク評価を行い、できるだけ密閉性の確認を行うべきである。フィルタ上流システムの密閉性は、圧力保持やオンライン完全性試験などで確認することができる。フィルタ下流の密閉性は圧力保持により確認でき、関連パラメータは検証されなければならない。
除菌ろ過は所定のプロセス制御パラメータの範囲内で行うべきであり、除菌ろ過の有効性を保証するために、除菌ろ過効果に影響する重要なパラメータに対応して制御と記録を行う。制御項目は除菌ろ過温度、時間、圧力、上下流差圧などを含むべきである、システムの滅菌パラメータ、無菌受信容器の滅菌パラメータ、フィルタの完全性テスト結果などがあります。
プロセス・パラメータに加えて、追跡のためにフィルタの重要な情報（たとえば、貨物番号、ロット番号、シリアル番号、その他の識別番号）を記録する必要があります。
企業のトレーニング計画を制定し、除菌フィルターに関するトレーニングはトレーニング計画に組み入れなければならない。トレーニング内容には、理論知識と操作技能が含まれます。理論知識訓練には、フィルタメーカーが提供する使用説明、動作原理、関連パラメータ及びフィルタエレメント、フィルタシステムに関する検証要求、操作技能訓練には、完全性試験訓練、洗浄滅菌、乾燥、保存などの操作訓練、製品除菌ろ過技術訓練、システム密閉性試験訓練など、関連するろ過芯使用の標準操作規程が含まれる。人員に対して理論と実際の操作の審査を行い、審査に合格してから職場に就く。システムやパラメータが変更され、関連する標準操作規程の内容が改訂された後、人員に再訓練を行う。
除菌ろ過プロセスにばらつきが発生した場合は、根本的な原因を見つけ、是正措置を講じるために、深く調査しなければならない。偏差が発生した製品に対してリスク評価を行うべきである。
6.2滅菌
使用する前に、除菌フィルターは滅菌処理（オンラインまたはオフライン蒸気滅菌、放射線滅菌など）を受けなければならない。オンライン蒸気滅菌の設計と操作過程は、フィルタコアが耐えられる高圧差と温度を重点的に考慮しなければならない。滅菌開始前にフィルター及び配管設備からシステム内の非凝縮ガスと凝縮水を排出しなければならない。滅菌中、ろ過システム内部の冷点は設定された滅菌温度に達するべきである。全滅菌過程において、フィルタエレメントの上下流の差圧は、フィルタエレメントが特定の温度で耐えることができる大きな差圧を超えてはならない。滅菌が完了したら、清浄な空気または他の適切なガスを導入してシステムを冷却することができます。温度を下げる時は、システムの無菌状態を維持するために一定の順方向圧力を維持しなければならない。
滅菌器を用いて滅菌する場合、通常は脈動真空滅菌方法を採用する。滅菌過程はフィルターが蒸気で透過されることを保証し、それによってフィルターを*滅菌するべきである。フィルタカートリッジにステンレス鋼スリーブを加えても、カプセルフィルタの形式を採用しても、フィルタの入口端と出口端は蒸気を透過することができるべきである。フィルターメーカーが提供する滅菌パラメータを参照して滅菌しなければならない。温度が高すぎると、フィルタ上の高分子ポリマーの材質特性が不安定になり、フィルタの物理的完全性に影響を与えたり、抽出可能なレベルが高くなったりする可能性があります。
除菌ろ過にはフィルター、使い捨て袋、ホースなどの装置が使用される可能性があり、これらの物品は放射線滅菌で滅菌することができる。放射線滅菌されたフィルター、袋、ホースなどは、累積線量効果のため、通常は複数回滅菌されるべきではない。さらに蒸気滅菌を加えると、除菌フィルターの照射と蒸気反復滅菌を検証しない限り、抽出可能レベルが増加する可能性がある。
缶体呼吸器はオンライン蒸気で滅菌する場合、蒸気を直接缶体に導入し、呼吸器フィルタコアの下流からフィルタコアを通過し、上流から排出する逆蒸気方式を採用することができる。しかし、フィルタエレメント滅菌時の逆圧差を制御すべきである。この差圧は、フィルタコアが差圧に耐えられる範囲内に維持されなければならない。逆滅菌の場合は、カード入力式インタフェース付きフィルターを使用することを推奨し、直挿式フィルターを使用することは推奨しない。
6.3整合性テスト
除菌フィルターを使用した後、適切な方法で直ちにその完全性をテストし、記録しなければならない。除菌フィルターを使用する前に、完全性試験を行うかどうかを決定するリスク評価を行い、滅菌前か滅菌後かを決定しなければならない。滅菌後−使用前完全性試験を行う場合、フィルタ下流の無菌性を保証するための措置が必要である。一般的な完全性試験方法には、発泡点試験、拡散流/前進流試験または水侵入法試験がある。
*とB級クリーンエリアに入った消毒剤は、除菌ろ過するか、他の適切な方法で除菌しなければならない。ろ過法を用いて除菌する場合は、消毒剤と選択されたろ過材の間の適用性を評価しなければならない。フィルターを使用した後、完全性テストを行う必要があります。
無菌薬液または無菌設備の表面に直接接触するための気体のフィルターは、各ロットまたは複数ロットの連続生産終了後に完全性試験を行うべきである。他のアプリケーションでは、リスク評価の結果に基づいて、完全性テストの頻度を設定することができます。ガスフィルタの完全性試験は、低表面張力の液体を用いて湿潤し、発泡点または拡散流/前進流の試験を行うことができる、水侵入法を用いて試験することもできる。水侵入法は優先的に選択することができる。
冗長フィルタリングについては、使用後に主フィルタの整合性テストを行う必要があり、主フィルタの整合性テストに合格した場合、冗長フィルタは整合性テストを行う必要はありません。マスターフィルタ整合性テストに失敗した場合は、冗長フィルタの整合性テストが必要です。冗長フィルタ整合性テストの結果は、製品のローティングの根拠とすることができます。除菌フィルターを使用する前に、リスク評価の方式で完全性テストを行うかどうかを決定し、どのフィルタまたは2段のフィルタをテストしても検査を行い、フィルタの滅菌前か滅菌後かを決定しなければならない。滅菌後の検出は、2次フィルタ間の無菌性を確保することを考慮しなければならない。
プロセス要件と実際の条件に基づいて、オンライン整合性テストまたはオフライン整合性テストの採用を決定することができます。ただし、完全性テストはフィルタ自体だけではなく、フィルタシステム全体の完全性を検出することに注意してください。オンラインテストにより、上下流の接続の完全性がより保証されます。オンライン試験条件を満たすことができない場合は、オフライン整合性試験を選択することができます。この時、フィルターをスリーブに保持して全体的に取り外し、直接試験を行うべきであり、フィルターコアをステンレススリーブから単独試験を取り外すべきではない。
完全性テスト結果の客観性とデータ信頼性を考慮して、できるだけ重要な使用点で自動完全性テスタを使用する必要があります。自動整合性テスタは、使用前にインストールの確認、実行の確認、パフォーマンスの確認を行う必要があります。当該設備の使用、清掃及びメンテナンスの操作規程、及び定期的な予防的メンテナンス計画（その中に設備の定期検査要求を含むべき）を確立しなければならない。
標準媒体（水またはアルコール類）が湿潤する除菌フィルターの完全性試験について、そのパラメータの設定はフィルターメーカーから提供されたパラメータを基準としなければならず、このパラメータはフィルターメーカーの検証を経て、細菌の遮断結果と関連していることを証明しなければならない。通常、このパラメータはフィルタの品質証明書で取得できます。
実際のプロセスでは、除菌フィルタの完全性試験を行うために非標準媒体（通常は実際の製品）で湿潤する必要がある場合、製品の発泡点や製品拡散流標準などの完全性試験の限界値は、実際の製品を湿潤媒体として行う検証によって得なければならない。
完全性試験の標準的な操作手順を確立しなければならない。試験方法、試験パラメータの設定、濡れた液体の性質と温度、濡れた操作フロー（例えば圧力、時間と流速範囲）、試験のガス、データの記録要求などの内容を含む。
完全性試験結果の判定は、直接「通過/不合格」を見るべきではなく、試験結果の具体的な数値または自動完全性試験器報告中のプロセスデータを完全に記録し、審査しなければならない。
整合性テストに失敗した場合は、記録して調査する必要があります。考慮できる影響要素は：濡れが不十分で、製品が残って、フィルタの取り付けが正しくなくて、システムが漏れて、正しくないフィルタ、自動化プログラムの設定ミスと試験設備の問題などがある。再試験の際、分析結果に基づいて、濡れ条件の強化、洗浄条件の強化、アルコール類などの低表面張力液体で濡れ、システムの密閉性の検査、フィルターの型番が正しいかの確認、自動プログラムの設置と検査設備の検査などの措置をとるべきである。再テストのプロセスと結果には完全なファイル記録が必要です。
6.4再利用
液体除菌フィルターは、設計及び製造時に、一般に単一ロットでの使用状況、又は複数ロット連続生産サイクルでの使用状況のみを考慮したものである。しかし実際の作業では、フィルタが複数ロット、同一製品の製造プロセスに使用されることがある。「液体除菌級フィルターの繰り返し使用」は、同じ液体製品の複数ロット濾過に使用することと定義できると考えられている。次のいずれも液体フィルタの再使用です。
（1）ロット間洗浄
（2）ロット間洗浄と滅菌
（3）ロット間洗浄、洗浄及び滅菌
製品とプロセスのリスクを十分に理解した上で、リスク評価の方式を採用して、フィルタを繰り返し使用できるかどうかを評価する。リスク要因としては、細菌の浸透、フィルター完全性欠陥、抽出物の増加、洗浄方法の製品内各成分の洗浄への適用性、製品の存在する残留（または成分の滅菌後の誘導体）が次ロット製品の品質リスクに与える影響、フィルターの早期閉塞、フィルターアセンブリの老化による性能変化などが挙げられる。評価は個別化の違いを考慮し、十分な検証とデータサポートを提供し、使用中に継続的に監視しなければならない。
6.5ガスフィルタの特別な考慮事項
フィルタ膜の疎水性のため、ガスフィルタはガスを自由に通過させることができる。しかし、システムや環境温度の変化による凝縮水はガスろ過が滞り、深刻な場合はシステムやフィルターが破損する可能性があります。必要に応じて、ろ過ライン上の合理的な位置に凝縮水排出装置を設置しなければならない。缶体呼吸用フィルターについては、実際の状況に応じて加熱ジャケットを取り付けるかどうかを決定し、ガスがフィルターコアをスムーズに通過することを保証しなければならない。
6.6使い捨てフィルタシステム
使い捨てろ過システムの予備滅菌の特殊性のため、包装を分解する際に確認する必要がある：外装が完全であるか、製品はまだ有効期間内である、包装に予備滅菌ラベルがあり、予備滅菌処理済みと判断できる、コンポーネントの正確性、破損していないか、明らかな異種物質など。
設置時にはシステム下流の無菌性を破壊しないように注意し、無菌コネクタの採用を奨励してリスクを低減する必要がある。
使い捨てフィルタシステムの使用前に完全性テストを行うかどうかを決定する際には、以下の要因に基づいてリスク評価を行う必要があります（ただし、以下の要因に限定されません）：
非無菌製品を無菌領域に導入する可能性を含むフィルタの完全性の失敗の影響を評価する
追加のコンポーネントと動作による汚染のリスクの評価
潜在的な破損が検出された可能性
使用前-滅菌後完全性試験を行った場合、フィルタ下流の無菌を破壊する可能性
濡れた液体が製品を希釈したり、品質特性に影響を与えたりするか
時間感受性プロセスに対する追加の時間の影響
7.減菌ろ過技術
除菌濾過に対して、除菌濾過は濾過する方法によって濾過すべき媒体中の微生物汚染レベルを許容できる程度まで低下させる濾過方法である。
除菌ろ過は通常、終端滅菌プロセスで製造される無菌製剤の充填先端、または非終末滅菌プロセスで製造される無菌製剤の除菌ろ過工程先端に設計されている。除菌ろ過の目的は、製品の最終滅菌前または除菌ろ過前の微生物汚染レベルを予想通りにすることである。
除菌濾過システムは、許容可能な微生物汚染レベルを得るために、孔径0.45ミクロンまたは0.22（または以下）ミクロンのフィルタを使用しなければならない。濾過システムの設計はプロセスパラメータと結果の制御可能性を目標とし、総合的に考慮しなければならない：フィルタのサイズ、濾過薬液量、濾過時間、濾過圧力差、薬液の受け入れと貯蔵の方式と時間などの要素。濾過前後の薬液は無菌であるため、設計時に薬液中の微生物汚染レベルの変化に注意すべきである。
検証を通じて減菌フィルターが薬液に悪影響を与えないことを確認しなければならない。滅菌ろ過プロセスの検証は、製品プロセスの検証の一部とすることができる。
除菌ろ過の正常な運転は、製品の最終滅菌前（または除菌ろ過前）の微生物汚染レベルが許容可能な程度に適合することを保証する重要な措置である。減菌ろ過技術の検証には化学互換性、抽出物/浸出物及び吸着などが含まれるべきである。フィルタの使用を規範化するために、適切な標準操作規程を確立しなければならない。例えば、設置、システム接続、消毒または滅菌、完全性試験などの操作、減菌ろ過技術の重要な技術パラメータ、例えばろ過圧力差、ろ過時間などを制定しなければならない。
フィルターカートリッジを繰り返し使用する場合も、洗浄効果、滅菌（または消毒）回数などの検証などを行うべきである。フィルタコアの再使用は、フィルタ媒体に悪影響を与えず、製品汚染と交差汚染のリスクを増加させないようにしなければならない。繰り返し使用するカートリッジは異なる種類の製品に使用してはならず、標準操作規程を制定し、繰り返し使用するカートリッジの洗浄、滅菌、貯蔵、標識などの重要事項を管理しなければならない。
8.用語解説
（1）微生物汚染レベル：原料、原薬出発物質、中間体又は原薬中に存在する微生物の種類及び数量。
（2）吸着：濾過される媒体中の成分の一部が濾過膜（または濾過器）に付着する過程は、濾過される媒体の成分と濃度に影響を与える可能性がある。
（3）除菌フィルター：ASTM 838-15に基づいて、挑戦レベルが1×107 cfu/cm 2の有効濾過面積以上の欠陥型仮細胞菌を用いてフィルターに挑戦し、適切な検証を経て、無菌濾過液を産生するフィルターを安定的に再現することができる。
（4）有効濾過面積：濾過プロセス媒体に使用できるフィルタの総表面積。
（5）冗長濾過：除菌濾過のリスクを低減するために採用された多段濾過システム。すなわち、最終除菌フィルタの前に滅菌された除菌段フィルタを1段取り付け、この2段フィルタ間の無菌性を保証する。冗長フィルタシステムにおいて、最終充填点に近い1段は一般的に主フィルタと呼ばれる。前のレベルを冗長フィルタと呼びます。冗長フィルタリングに準拠した条件下で、マスターフィルタ整合性テストに失敗した場合、冗長フィルタはテストに合格し、製品はまだ受け入れることができる。
（6）シーケンス濾過：2つ以上の同一または逓減孔径を通過する濾過方式。
（7）完全性試験：フィルタ／ろ過装置の細菌遮断能力に関する非破壊物理試験。
（8）無菌接続：無菌環境下でシステム無菌性を破壊することなく2つ以上の独立したシステムを接続する接続方式。
（9）バリアフィルタ：疎水性と親水性濾過膜を同時に含み、ガスと液体を同時に濾過できるフィルタ。
（10）化学適合性試験：フィルターと被濾過媒体との間の不良な反応と相互作用の有無の試験。
（11）使い捨てろ過システム：通常、重合材料コンポーネントを組み立てて、単回または段階的な生産活動のための完全なろ過システムを形成し、単回使用後に廃棄する。
（12）抽出可能：特殊な条件下（例えば、有機溶媒、特別高温、イオン強度、pH、接触時間など）において、フィルタ及びその他の構成材料のプロセス媒体接触表面から抽出可能な化学物質。抽出物は、プロセス媒体中の可能性のある潜在的な浸出物の大部分（ただしすべてではない）を特徴づけることができる。
（13）差条件：プロセス及び製品の失敗を招く確率が通常プロセスの条件又は状態、すなわち標準操作規程範囲内のプロセスの上限及び下限より高い。しかし、このような悪い条件は必ずしも製品や技術の不合格を招くとは限らない。
（14）浸出物：貯蔵または通常のプロセス条件下で、接触製品または非接触製品の材料から薬物製品またはプロセス流体中に移動する化学物質。浸出物は、抽出可能なサブセットであってもよく、抽出可能な反応または分解後の生成物を含んでいてもよい。
（15）モデル溶媒：実際の医薬品成分の物理的、化学的性質と同一または類似の抽出溶媒。実際の薬品のpH、適切な濃度の有機溶剤と有機溶質はすべてモデル溶剤選択の根拠である。
（16）発泡点：十分に濡れた多孔質濾過膜中の大膜孔からガスが押し出され、連続的に安定した又は大量のガスを形成する際に必要な小圧力。
（17）拡散流\前進流：気体分子が十分に濡れた膜孔を通ってフィルタ膜下流の気体流速に拡散する発泡点より低い気体圧力を印加する。
（18）水侵入法試験：一定圧力下で、乾燥疎水性濾過膜の水濡れに対する抵抗力を測定する。すなわち、水突破（水が圧通される）未満の圧力で、少量ではあるが測定可能な液面降下による「見かけ」の水流量を測定する。
（19）多ロット連続生産：中間洗浄せず、滅菌しない連続運転多ロットの生産モデル。
（20）最終滅菌：最終密封が完了した製品に対して滅菌処理を行い、製品中の微生物の生存確率（すなわち無菌保証レベル、SAL）が10-6の生産方式より高くならないようにする。通常、湿熱滅菌方法を用いた標準滅菌時間F 0の値は8分より大きくなければならない。流通蒸気処理は最終滅菌ではない。
9参考法規とガイドライン
［1］「薬品生産品質管理規範」（2010年改訂）及び付録、
[2] PDA技術報告書第40号、ガスのガガス [ 2]
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008, Liquid Sterilizing Filtration [PDA Technical Report No.26 Revised 2008, Liquid Sterilizing Filtration]
[4] USFDA産業向けガイダンス、無菌加工により生産された無菌薬品-現在の良好な製造実践、2004年。
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacturing of Sterile Medicinal Products, 2008.